单步逆合成：给定目标产物分子 $M$，寻找一组可行的前体分子 $\{P_1, P_2, \ldots\}$ 及其对应的化学反应 $r$，使得 $\{P_i\} \xrightarrow{r} M$。现有方法主要分为三类：

• 模板驱动方法：依赖专家手工或自动提取的反应模板进行断键匹配，可解释性强但覆盖度有限
• 无模板方法：将逆合成视为序列到序列或图到图的生成任务，覆盖广但缺乏化学约束
• 半模板方法：先预测反应中心再检索或匹配模板，兼顾灵活性与合理性

多步逆合成：递归应用单步预测，构建从目标分子到可购买试剂的合成树。搜索策略包括经典的 AND-OR 树、蒙特卡洛树搜索、基于语言模型的序列规划等。核心挑战是搜索空间随深度指数膨胀。

共同的物理约束：无论单步还是多步，一条合理的逆合成路径必须满足热力学一致性——每一步断键成键反应在能量上可行，全局路径的总能量代价处于合理范围。现有方法大多忽视这一物理约束。

现有逆合成方法在三个方面存在系统性局限：

• 热力学有效性缺失：模板匹配和统计频率无法保证候选路径在能量上可行
• 泛化能力不足：面对训练分布外的新分子骨架，模板覆盖率急剧下降
• 搜索空间发散：AND-OR 树随深度指数膨胀，缺乏能量引导的剪枝机制

单步逆合成：给定目标分子，预测一组可能的反应物前体。现有方法按是否依赖人工定义的反应模板，分为模板驱动、无模板和半模板三类。

发展趋势：早期以模板驱动为主（如 GLN 用图逻辑网络匹配反应模板），但覆盖瓶颈推动无模板方法兴起（Molecular Transformer 用序列到序列直接生成）。近期主流转向半模板框架——如 LocalRetro 以局部原子编辑替代完整模板，SemiRetro 用图神经网络定位反应中心后自由补全子结构，RetroSiG 进一步引入超图搜索处理多中心复杂反应。

在多步逆合成方面，主要有四大类方法：

Retro* 奠定了多步逆合成的搜索范式；AiZynthFinder 将 MCTS 工程化为工业级工具。近期两大趋势：机理融合（如 MechRetro 将化学机理编码为图学习先验）和 LLM 赋能（如 AOT* 用大模型生成路径再用 AND-OR 树结构化验证，搜索效率提升 3-5 倍）。

针对上述三方面不足，本工作从能量一致性出发，提出一套覆盖单步与多步逆合成的统一框架。

核心思路：将能量先验作为贯穿所有阶段的约束信号，而非事后验证。

三大模块从局部到全局递进：KG 提供知识先验，单步 Agent 嵌入能量约束，多步框架扩展至全局路线规划。

知识图谱以反应为核心节点，关联底物、产物、酶、反应条件和关键官能团，形成可查询的结构化知识网络。

边关系：底物和产物通过反应可行性连接反应节点，酶通过催化关系连接反应，条件节点提供反应约束。

KG 提供离散事实检索（是否存在已知反应路径），Energy Core 提供连续热力学评估。两者互补。

单步逆合成采用六阶段 Energy Core Agent 流水线：

Retriever → ContextBuilder → Solver Committee → Critic → Rewriter → Selector

先检索证据，再生成候选方案、进行批判性评估，最后统一排序输出。除 best_route 外，还会保留完整 ranking 用于下游分析。

检索采用四级分层策略：

聚合策略

• 权重：exact 1.5 > canonical 0.7 > similarity 0.35 > substructure 0.2
• 提高 multi-level / multi-source bonus
• 加入 precursor size penalty

Candidate 分数计算

• weighted_score = Σ(level_weight × hit_score)
• aggregate_score = weighted_score + multi_level_bonus + 0.04 × source_count - size_penalty

这是 EnergyRetro-KGR 的多步搜索框架：

• 圆形节点：分子节点（OR）—— 选择一种反应即可
• 方形节点：反应节点（AND）—— 所有前体都必须解决
• 蓝色路径：当前激活的搜索路径
• 价值分数越低表示路线越有前景

输入：目标分子
输出：完整多步合成路线

(a) Selection → (b) Expansion → (c) Rollout & Critic → (d) Update

四大核心机制

1. BDE 能量计算

对每个候选反应 $r: \{P_i\} \to M$，计算 weakest bond BDE 差值：

能量约束判定：

2. Energy Critic 三维度打分

Critic Penalty：$P_{\text{critic}}(r) = \sum_j w_j \cdot \mathbb{I}[\text{issue}_j]$

3. Selection 阶段 — 能量引导的价值函数

选择目标：$\displaystyle m^* = \arg\min_{m \in \mathcal{C}} V_{\text{all}}(m)$

4. Rollout & Update 阶段

• Shallow Rollout：1~3 步浅层模拟，每步用 Critic 打分快速淘汰
• Sibling Jump：当前节点失败时，跳转至 BDE 能量相近的兄弟节点
• Memory：记录能量不合理的失败模式，后续搜索中施加惩罚 $P_{\text{memory}}$

EnergyKGR 系列使用不同底座模型，其中 GPT5.5 底座表现最好，Top-1 达到 68.5%，Top-10 达到 79.9%。DSv4 底座也取得了不错的成绩，Top-1 为 65.8%。

相比 ChemDual-8B 等基线方法，本方法在 Top-1 和 Top-3 指标上有明显优势。

通过逐组件消融实验评估对核心指标的影响：

• Energy Core 是最大贡献者，移除后路径成功率下降 8.3%，验证热力学一致性是多步规划的核心约束
• Energy Critic 对 Valid Step 影响最大（-10.3%），说明热力学剪枝对保证单步化学合理性至关重要

• Memory Agent 通过积累失败模式减少重复探索，改善搜索效率

三大贡献

1. 统一能量语义：BDE 作为跨任务的共同能量语言，将焓、自由能、活化能统一到单一表示空间
2. 热力学导航剪枝：在 AOT* 搜索中嵌入 Physicist Agent，将能量不可行路径从指数级搜索空间中提前剔除
3. 多智能体闭环：Explorer-Physicist-Evaluator-Memory 形成搜索-验证-评估-学习的完整闭环